Nikolai Bukharin sinh ngày 27 tháng 9 tại Moscow. Ông là con trai thứ hai của ông bà Ivan Gavrilovich Bukharin và Liubov Ivanovna Bukharina. Thời niên thiếu của ông được kể lại một cách sinh động trong cuốn tiểu thuyết tự truyện của ông How It All Began.

Cuộc đời chính trị của Bukharin bắt đầu ở tuổi mười sáu với người bạn thân Ilya Ehrenburg khi ông tham gia sinh hoạt tại Đại học Moskva liên quan đến Cách mạng Nga năm 1905. Ông gia nhập Đảng Lao động Dân chủ Xã hội Nga năm 1906, trở thành thành viên của Bolshevik. Cùng với Grigori Sokolnikov, ông triệu tập hội nghị thanh niên quốc gia năm 1907 tại Moscow, về sau thành lập Komsomol (Đoàn Thanh niên Cộng sản Lenin). Đến tuổi hai mươi, ông là thành viên của Ủy ban Moscow của đảng. Ủy ban đã bị tấn công nặng nề bởi cảnh sát bí mật của Sa hoàng (Okhrana). Là một trong những nhà lãnh đạo của đảng, Bukharin nhanh chóng nằm trong tầm ngắm của Okhrana. Trong thời gian này, anh trở nên gắn bó với Valerian Obolensky và Vladimir Smirnov, và cũng gặp người vợ tương lai, Nadezhda Mikhailovna Lukina, em gái của Nikolai Lukin, cũng là thành viên của nhóm. Họ kết hôn ngay sau khi lưu vong, vào năm 1911.

Năm 1911, sau một thời gian ngắn bị giam giữ, Bukharin bị lưu đày tới Onega ở Arkhangelsk, nhưng nhanh chóng trốn thoát đến Hanover, nơi ông ở lại một năm trước khi đến thăm Kraków vào năm 1912 để gặp Vladimir Lenin. Trong thời gian lưu vong, ông đã viết một số cuốn sách đã thiết lập lý thuyết chính của Bolshevik ở độ tuổi 20. Tuy nhiên, ông và Lenin thường có tranh chấp về các vấn đề lý thuyết và sự gần gũi của Bukharin với Châu Âu. Bukharin quan tâm đến các tác phẩm của các nhà lý thuyết người Mác-xít và các nhà lý thuyết kinh tế không thuộc chủ nghĩa Mác-xít, như Aleksandr Bogdanov. Ngoài ra, trong khi ở Vienna vào năm 1913, ông đã giúp Joseph Stalin viết một bài báo về chủ nghĩa Mác theo yêu cầu của Lenin.

Vào tháng 10 năm 1916, khi làm việc tại thành phố New York, ông biên tập tờ báo Novy Mir (New World) với Leon Trotsky và Alexandra Kollontai. Khi Trotsky đến New York vào tháng 1 năm 1917, Bukharin là người đầu tiên chào đón Trotsky.